Otros de los efectos biológicos del ozono son: mejora la circulación sanguínea y los procesos de oxigenación, modula el sistema inmunológico, regula el metabolismo, efecto germicida (bactericida, virucida, fungicida y antiparasitario) e interviene inhibiendo la síntesis y liberación de autacoides o sea de mediadores químicos de la inflamación (1, 2, 12, 13). Es importante recalcar que estas variadas acciones biológicas alcanzan resultados terapéuticos cuando el ozono es aplicado a dosis adecuadas y por una vía no dañina para el organismo (14). De este modo, no se producen reacciones adversas (15) ni daño genotóxico (16,17) y el amplio espectro de efectos que genera, hace posible su aplicación en una gran diversidad de especialidades médicas y dentro de estas, en una disímil variedad de procesos patológicos.

El ozono en el metabolismo del oxígeno

El incremento en la velocidad de la glicólisis en el eritrocito va acompañado de un significativo aumento en el intercambio de iones sodio y potasio, los cuales son los responsables de mantener el potencial eléctrico de membrana, normalizando el intercambio de tales iones. Las enfermedades arteriales oclusivas están relacionadas con la pérdida del potencial normal de la membrana plasmática eritrocitaria. La normalización del intercambio de iones, por el ozono y sus productos, favorece la restauración del potencial normal. Por consiguiente, la regeneración de las condiciones eléctricas normales de la membrana propicia recuperar la flexibilidad y plasticidad de los eritrocitos mejorando de esta forma, las propiedades reológicas de la sangre, lo cual favorece consecuentemente el transporte de oxígeno (1, 2, 3, 12). La selectiva reactividad del ozono para la formación de POL y ERO facilita la activación directa del metabolismo eritrocitario. Iles and Liu (18) han demostrado que los POL, específicamente el 4-hidroxi-2,3-trasnonenal, provoca un incremento intracelular del glutatión reducido (GSH) por inducción de la glutamato cisteína ligasa, acción con la que desempeñan un papel importante en los mecanismos de defensa antioxidante. Mediante la vía de destoxificación (el H2O2 es reducido a agua y los lipoperóxidos a hidroperóxidos, mucho menos reactivos) por el sistema del glutatión tiene lugar una activación de la glicólisis con resultados directos sobre la elevación de la concentración del 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), el incremento del intercambio iónico a nivel de membrana y la producción final de energía en forma de ATP. El 2,3-DPG tiene ciertas funciones clave, entre ellas, actuar sobre la desaturación del oxígeno de la oxihemoglobina provocando una mayor cesión de este a los tejidos vecinos. El aumento de la oxigenación y los efectos beneficiosos de la ozonoterapia en las enfermedades isquémicas pudiera estar asociado a la microliberación de ATP de los eritrocitos y a la vasodilatación encontrada (1, 2, 12, 19).

El ozono como agente estabilizador del balance redox celular

Aunque la producción de ERO en el organismo es parte del metabolismo biológico normal y es además, un fenómeno necesario para el adecuado funcionamiento de un conjunto de procesos vitales (por ejemplo, la fagocitosis), el incremento no controlado de estos productos está estrechamente vinculado a la patogenia de una amplia variedad de enfermedades (20-25), así como al envejecimiento (26). En el organismo están presentes mecanismos de defensa antioxidante capaces de mantener un adecuado balance frente a estos potentes agentes oxidantes (1, 27, 25). Para contrarrestar los efectos desfavorables que las ERO originan, se encuentran los sistemas antioxidantes enzimáticos y no-enzimáticos. Entre los primeros se encuentran las enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), glutatión peroxidasa (GPx) y glutatión S-transferasa (GST) que constituyen las primeras líneas de protección (1, 27, 7, 28). Entre los sistemas no-enzimáticos que actúan como secuestradores de varias ERO se tiene el glutatión reducido (GSH), que también funciona como cofactor de varias enzimas antioxidantes, las vitaminas E, C y A, el ácido úrico, la coenzima Q, el ácido lipoico y algunas proteínas plasmáticas. Por lo tanto, la excesiva producción de metabolitos del oxígeno o una inadecuada defensa para contrarrestar su acumulación en el organismo, con la injuria tisular consecuente, favorece o acelera el desarrollo de múltiples procesos patológicos. Se formula, por primera vez, la hipótesis de un nuevo mecanismo de acción para el ozono terapéutico, partiendo de su carácter oxidante que origina un estrés oxidativo, débil y transitorio (al que se denominó Precondicionamiento Oxidativo) que, en respuesta, “dispara” los sistemas antioxidantes endógenos permitiendo enfrentar estados de enfermedad que presenten como elemento común una pérdida del balance antioxidante/prooxidante, entre éstos: desórdenes vasculares cardíacos, cerebrales, complicaciones diabéticas macroangiopáticas y otras), desórdenes inmunológicos autoinmunidad, tumores, infecciones, inmunodepresión,), del SNC, etc (7). Las investigaciones desarrolladas en Cuba, tanto en animales (7,9,10,29-41) como en humanos (8,27,28,42,43) han permitido demostrar, que la ozonoterapia ejerce un efecto estimulador o activador de los sistemas de defensa antioxidante contra la acción de las ERO. Se han estudiado diferentes modelos animales, que resaltan el efecto perjudicial del exceso de ERO, como el de tetracloruro de carbono (CCl4) administrado intraperitonealmente (7,39), los de isquemia-reperfusión, tanto en hígado (36-38,40,41) como en riñón (10,29,30), los de insuficiencia renal aguda (11, 31-33) y crónica (10), el de diabetes (34,35), el de sepsis (9), los cuales han demostrado la capacidad del ozono de lograr el balance redox celular. También se ha demostrado en humanos, que la ozonoterapia ejerce un efecto estimulador del sistema de defensa de la glutatión peroxidasa eritrocitaria en pacientes con insuficiencia arterial crónica, con cardiopatía isquémica o asmáticos (27, 28, 43). Por otra parte, se han observado en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad, tratados con ozono, un incremento de la superóxido dismutasa manganeso dependiente (Mn-SOD) (42).
En la diabetes, uno de los eventos asociados a la hiperglicemia y al estrés oxidativo es la pérdida de los sistemas antioxidantes endógenos (44,45,46-52). El estrés oxidativo parece participar, de manera importante, en la iniciación de la cascada de eventos fisiopatológicos que dan origen a las complicaciones diabéticas, en particular a las vasculares, considerándose un factor patogénico en la progresión de la enfermedad (53,54). En pacientes diabéticos, se ha observado una disminución de sus defensas antioxidantes, tanto enzimáticas (SOD, CAT y GPx) como no enzimáticas (vitaminas A, C, E), lo que provoca un incremento del daño oxidativo (44). Pacientes diabéticos tipo 2 con pie diabético neuroinfeccioso, tratados con ozono, han logrado un incremento significativo en la actividad de la catalasa y la superóxido dismutasa, con disminuciones significativas del contenido de hidroperóxidos totales y de la fructolisina (indicador de la formación de productos de glicosilación avanzada), de los productos avanzados de la oxidación de proteínas, así como también, una disminución significativa en la glucosa plasmática (lo que demostró un mejoramiento del control glicémico) y la preservación de la integridad de los islotes pancreáticos (8). El mantenimiento de los sistemas antioxidantes endógenos y la disminución en la generación de ERO, favorece un adecuado balance Redox celular, lo cual sugiere que la reducción de la hiperglicemia en estos pacientes diabéticos tipo 2, pudiera estar relacionado con un incremento en la sensibilidad a la insulina, actuando sobre las vías de señalización mediada por la hormona (55). Evidencias clínicas revelan la existencia de una estrecha asociación entre el estrés oxidativo y la sensibilidad a la insulina (51,52). De hecho, se ha demostrado que el empleo del antioxidante ácido lipoico mejora la utilización de la glucosa y la resistencia a la insulina (56). Por otra parte, existen evidencias de que en la diabetes ocurre una disfunción endotelial, hecho que sugiere una disminución en la producción de óxido nítrico en el endotelio de los pacientes que la padecen (57). Sin embargo, los pacientes tratados con ozono lograron restablecer los niveles de óxido nítrico (8). Además, en estos pacientes diabéticos tratados con ozono se aceleró la cicatrización de sus lesiones, disminuyó el número de amputaciones, el tiempo de estadía hospitalaria y los gastos por concepto de salud. La propiedad del ozono de estimular los sistemas de defensa antioxidante logrando restablecer el balance Redox celular lo hace útil en el tratamiento de diferentes enfermedades.

El ozono como agente modulador de la respuesta inmune

El ozono ha sido considerado como un agente inductor ideal de citocinas, ya que es de escasa toxicidad demostrada hasta el presente, no antigénico y produce una respuesta inmune positiva sin efectos adversos, cuando se emplea con cautela y bajo condiciones controladas (1, 2, 4, 11, 12, 14). El ozono es capaz de estimular un cierto número de células del sistema inmune, las cuales pueden liberar una pequeña cantidad de citocinas inmunoestimuladoras e inmunosupresoras (2) que son captadas por células vecinas, manteniendo el sistema inmune en estado alerta, usualmente sin ningún desbalace entre activación y supresión (acción inmunomoduladora). Estudios 219, 220 realizados en Cuba que evidencian el efecto modulador del ozono sobre la expresión de ciertas citocinas, como por ejemplo el Factor de Necrosis Tumoral FNT, han sido llevados a cabo en el modelo experimental de shock endotóxico inducido por lipopolisacárido (LPS). Este efecto inhibidor del ozono sobre el FNT puede ser una consecuencia de la estimulación de los sistemas de defensa antioxidantes inducidos por la ozonoterapia (9,58). Se conoce que las ERO están fuertemente involucradas en la inducción de los procesos inflamatorios y en la patogénesis del shock endotóxico, así como en el efecto de los agentes antioxidantes en la inhibición del Factor de Transcripción Nuclear (NFB) (59,60). Esta característica moduladora atribuible a la ozonoterapia, se revela en algunos de los hallazgos clínicos, que aunque aparentemente paradójicos, se observan en el tratamiento a pacientes con afecciones de tipo inmunológico. Se conocen resultados satisfactorios al aplicar este método terapéutico tanto a pacientes con afecciones caracterizadas por una respuesta inmunológica exagerada, como en las enfermedades consideradas de etiología autoinmune (61), así como en otros con déficit de sus funciones inmunológicas (62,63).

El ozono en la síntesis y liberación de autacoides

La palabra autacoide deriva del griego “autos” (propio) y del vocablo “akos” (agente medicinal o remedio) y se considera como tal a un grupo de sustancias con diversas acciones fisiológicas y farmacológicas, las cuales participan en muchos eventos fisiológicos o patológicos. Dos familias diferentes de autacoides derivadas de los fosfolípidos de las membranas celulares han sido identificadas: los eicosanoides (se deriva del griego eikosi, que significa veinte), formados a partir de ciertos ácidos grasos poliinsaturados (principalmente ácido araquidónico), en los que se incluyen las prostaglandinas, prostaciclina, el tromboxano A2 y los leucotrienos, y otros fosfolípidos modificados representados por el factor activador de plaquetas. Estos compuestos tienen una gran importancia biológica y han sido detectados en casi todos los tejidos y fluidos del cuerpo. Su producción se incrementa en respuesta a diversos estímulos, originándose un amplio espectro de efectos en el organismo (64). Se conoce un conjunto de trabajos referentes a la interacción del ozono y los metabolitos del ácido araquidónico, cuando el gas es aplicado por inhalación, condiciones en que se reconoce a los eicosanoides como uno de los elementos responsables de la toxicidad pulmonar tras la exposición al ozono por esta vía (65,66). Muy poco se ha estudiado acerca de los efectos del ozono aplicado por una vía diferente a la respiratoria y el estado de los metabolitos del ácido araquidónico, especialmente en humanos. Sin embargo, resulta de gran interés este tema, puesto que al ozono se le confieren propiedades antiinflamatorias, analgésicas y vasodilatadoras que pudieran estar relacionadas con estos eicosanoides. En un estudio realizado en pacientes portadores de diferentes enfermedades (asma bronquial, atrofia del nervio óptico, demencia senil, glaucoma y osteoartrosis) tratados con ozono se les determinaron las concentraciones de tromboxano B2 (TxB2), metabolito estable del tromboxano A2 (TxA2) y prostaciclina PGI2 (medida a través del 6 ceto PGF1). Se observó que las concentraciones de TxB2 tendieron a disminuir y la 6 ceto PGF1 a aumentar, mientras que su relación disminuyó significativamente después del tratamiento (67). Las propiedades vasoactivas de los metabolitos del ácido araquidónico se encuentran entre sus más llamativas acciones (68). La PGI2 es vasodilatadora mientras que el TXA2 es un vasoconstrictor para la mayoría de los lechos vasculares. Estos efectos parecen deberse a una acción directa sobre el músculo liso de la pared vascular. Siempre que se mantenga la presión arterial sistémica, los metabolitos del ácido araquidónico incrementan el flujo. En este caso, el tratamiento con ozono pudo ser capaz de disminuir el TxB2 y aumentar la PGI2, con lo que la relación TxB2/6 ceto PGF1 disminuiría, incrementando su efecto vasodilatador.

El ozono como regulador metabólico

La acción reguladora del ozono sobre el metabolismo del organismo humano ha sido sustentada sobre la base de observaciones preclínicas y clínicas realizadas. En ellas, se ha apreciado una modulación de los indicadores inicialmente patológicos hacia valores normales. Dentro de estos indicadores metabólicos estudiados se encuentran: glucosa, creatinina, hemoglobina, hematocrito, proteínas totales, lactato deshidrogenasa, colesterol, triglicéridos, lipoproteínas, enzimas hepáticas, bilirrubina, ácido úrico, ácido láctico y calcio, entre otras (1, 7, 8, 14, 27, 29-41, 43, 69, 70).
Por ejemplo, en pacientes con cardiopatía isquémica tratados con ozono se observó una disminución estadísticamente significativa del colesterol (COL) y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el plasma (10). Similares resultados se han obtenido, en cuanto a la modulación de las concentraciones de creatinina, en pacientes con insuficiencia renal crónica en estadios 4 y 5 de la enfermedad tratados con ozono.

Propiedades germicidas del ozono

El ozono es reconocido en el mundo como uno de los agentes germicidas más poderosos (1). Él es capaz de eliminar virus, bacterias, hongos y parásitos. Esta propiedad lo ha hecho útil en enfermedades infecciosas de variada etiología, alcanzándose en procesos agudos sépticos resultados muy favorables. En el campo de la Medicina, en 1915 A. Wolf comienza a utilizar el ozono, teniendo en cuenta su carácter germicida, en el tratamiento local de fístulas, úlceras por decúbito, heridas infectadas, así como en la osteomielitis. (1, 71) La acción germicida (bactericida, virucida y fungicida) de amplio espectro del ozono permite que la ozonoterapia sea un valioso tratamiento para la limpieza y desinfección de heridas infectadas y otros procesos sépticos locales. Además, esta forma de aplicación puede ser combinada con otros procedimientos también derivados de las aplicaciones del gas (ozonoterapia sistémica y curaciones locales con agua y aceites vegetales ozonizados) sin el peligro de resistencia de los microorganismos, ni de toxicidad o efectos adversos y con la ventaja de resultados curativos más precoces en afecciones en las que la evolución puede ser de semanas o incluso meses (1, 2, 3). Por ejemplo, se observó que el ozono utilizado precozmente, en pacientes en estado crítico, evita en gran medida la sepsis respiratoria y en los casos que se hace manifiesta la utilización de antibióticos conjuntamente con el ozono contribuye a que sea de menor magnitud y de más fácil control. Además, se evidenció una mejoría en los indicadores hemodinámicos, un aumento de la oxigenación tisular y en la saturación de la hemoglobina, una disminución de la acidosis metabólica y una normalización de la glucosa (72). Por otra parte, se conoce que el uso indiscriminado de antibióticos de amplio espectro ha incrementado la resistencia de los microorganismos a ellos, y a su vez, aumentado la frecuencia de aparición de las infecciones nosocomiales y ejercido un impacto directo en la incidencia de la sepsis generalizada (73). Todo ello contribuye a la aparición de complicaciones severas y a un pronóstico desfavorable para la mayoría de esos pacientes. Cuando existe una infección o una inflamación estamos en presencia de un estrés oxidativo crónico, con un desbalance progresivo entre los antioxidantes (que se reducen) y los prooxidantes (que se incrementan), capaz de inducir una apoptosis celular generalizada con la consecuente muerte del paciente (74). Además, los leucocitos y macrófagos generan cantidades excesivas de ERO, las cuales eliminan a los patógenos, pero también, a las células normales. De ahí, la importancia de la modulación de las ERO (75).
Con todos los resultados alcanzados hasta el momento, se puede considerar a la ozonoterapia como una terapia coadyuvante capaz de revertir o hacer mínimas las complicaciones en un enfermo crítico. Por tanto, sería ideal como terapia profiláctica en este tipo de pacientes.
Teniendo en cuenta todas las propiedades terapéuticas del ozono, se ha destacado el papel de la ozonoterapia, bien como coadyuvante de la terapia convencional o dando una solución (aumento de la calidad de vida o retardo de la evolución de la enfermedad), en aquellas donde la medicina ortodoxa no ha brindado resultados positivos. Es por ello que la ozonoterapia forma parte hoy día de las estrategias terapéuticas en todo el mundo.Todos los esfuerzos dirigidos a aumentar la calidad de vida de nuestros pacientes y el bienestar de los mismos constituyen un nuevo avance dentro de las Ciencias Médicas.

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